Osawatomie está encaixada entre dois rios: o Marais des Cygnes (Pântano dos Cisnes) a norte e o Pottawatomie a sul. O Marais des Cygnes faz parte do sistema fluvial do Osage. Osage e Pottawatomie são nomes de tribos indígenas que viviam na região.
Osawatomie fica a poucos minutos das principais áreas metropolitanas: a 35 minutos da cidade de Olathe, no Kansas; a cerca de 45 minutos de Overland Park, Kansas; e a 75 minutos do bairro Plaza, em Kansas City, Missouri. Todas as áreas são acessíveis por autoestradas e vias públicas com múltiplas faixas.
