Osawatomie est nichée entre deux rivières : le Marais des Cygnes au nord et la Pottawatomie au sud. Le Marais des Cygnes fait partie du système de la rivière Osage. Osage et Pottawatomie sont deux noms de tribus indiennes qui vivaient dans la région.
Osawatomie se trouve à quelques minutes des principales zones métropolitaines : 35 minutes de la ville d'Olathe, Kansas ; environ 45 minutes d'Overland Park, Kansas et 75 minutes du quartier Plaza à Kansas City, Missouri. Toutes ces zones sont accessibles par des autoroutes à plusieurs voies et des voies de circulation.
