Osawatomie liegt zwischen zwei Flüssen: dem Marais des Cygnes (Sumpf der Schwäne) im Norden und dem Pottawatomie im Süden. Der Marais des Cygnes ist Teil des Osage-Flusssystems. Osage und Pottawatomie sind beides Namen von Indianerstämmen, die in der Region lebten.
Osawatomie ist nur wenige Minuten von den wichtigsten Ballungsräumen entfernt: 35 Minuten von Olathe, Kansas; etwa 45 Minuten von Overland Park, Kansas, und 75 Minuten vom Plaza-Viertel in Kansas City, Missouri. Alle Gebiete sind über mehrspurige Autobahnen und Durchgangsstraßen erreichbar.
