Osawatomie ligt ingeklemd tussen twee rivieren: de Marais des Cygnes (Moeras van de Zwanen) in het noorden en de Pottawatomie in het zuiden. De Marais des Cygnes maakt deel uit van het Osagerivierenstelsel. Osage en Pottawatomie zijn beide namen van indianenstammen die in het gebied woonden.
Osawatomie ligt op slechts enkele minuten van grote steden: 35 minuten van Olathe, Kansas; ongeveer 45 minuten van Overland Park, Kansas en 75 minuten van de wijk Plaza in Kansas City, Missouri. Alle gebieden zijn bereikbaar via snelwegen en doorgaande wegen met meerdere rijstroken.
