Cet automne, la plus grande bataille se trouve... à l'intérieur.

Peter Parker (Tobey Maguire) et M.J. (Kirsten Dunst) semblent enfin être sur la bonne voie dans leur relation compliquée, mais des problèmes se profilent pour le super-héros et sa maîtresse. Le costume de Spider-Man de Peter devient noir et prend le contrôle de ce dernier, lui donnant non seulement des pouvoirs accrus, mais faisant également ressortir le côté sombre de sa personnalité. Peter doit surmonter l'influence du costume alors que deux super-vilains, Sandman et Venom, s'élèvent pour le détruire, lui et tous ceux qui lui sont chers.