In diesem Herbst liegt die größte Schlacht... im Inneren

Peter Parker (Tobey Maguire) und M.J. (Kirsten Dunst) scheinen in ihrer komplizierten Beziehung endlich auf dem richtigen Weg zu sein, aber es droht Ungemach für den Superhelden und seine Geliebte. Peters Spider-Man-Anzug färbt sich schwarz und übernimmt die Kontrolle über ihn. Dadurch erhält Peter nicht nur mehr Macht, sondern bringt auch die dunkle Seite seiner Persönlichkeit zum Vorschein. Peter muss den Einfluss des Anzugs überwinden, während sich zwei Superschurken, Sandman und Venom, erheben, um ihn und alle, die ihm wichtig sind, zu vernichten.