Ulysses Everett McGill (George Clooney) heeft moeite om zich aan te passen aan zijn straf van dwangarbeid in Mississippi. Hij weet zich samen met de eenvoudige Delmar (Tim Blake Nelson) en de onaangepaste Pete (John Turturro) uit de kettingbende te bedriegen, waarna het trio op pad gaat op zoek naar vrijheid en de belofte van een fortuin in de vorm van een begraven schat. Ze hebben niets te verliezen en zitten nog steeds in de boeien, maar hun overhaaste vlucht voert hen mee op een ongelooflijke reis vol geweldige ervaringen en kleurrijke personages.