Ulysses Everett McGill (George Clooney) está com dificuldades em adaptar-se à sua pena de trabalhos forçados no Mississippi. Ele consegue escapar da brigada de prisioneiros acorrentados com a ajuda do simples Delmar (Tim Blake Nelson) e do desajustado Pete (John Turturro); em seguida, o trio parte em busca da liberdade e da promessa de uma fortuna num tesouro enterrado. Sem nada a perder e ainda acorrentados, a sua fuga precipitada leva-os a uma viagem incrível repleta de experiências fantásticas e personagens pitorescas.