Ulysses Everett McGill (George Clooney) a du mal à s'adapter à sa peine de travaux forcés dans le Mississippi. Il parvient à échapper au convoi de forçats grâce à une ruse, en compagnie de Delmar (Tim Blake Nelson), un homme simple, et de Pete (John Turturro), un marginal. Le trio se met alors en route à la poursuite de la liberté et de la promesse d'une fortune cachée dans un trésor enfoui. N'ayant rien à perdre et toujours enchaînés, leur fuite précipitée les entraîne dans un incroyable périple ponctué d'expériences extraordinaires et de personnages hauts en couleur.