Ulysses Everett McGill (George Clooney) tiene dificultades para adaptarse a su condena de trabajos forzados en Misisipi. Consigue escapar de la cuadrilla de presos con la ayuda del sencillo Delmar (Tim Blake Nelson) y el desajustado Pete (John Turturro), y entonces el trío se lanza a la búsqueda de la libertad y la promesa de una fortuna en un tesoro enterrado. Sin nada que perder y aún encadenados, su precipitada huida les lleva a un increíble viaje lleno de experiencias impresionantes y personajes pintorescos.