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Im Mittelpunkt von "Spider-Man" steht der Student Peter Parker (Tobey Maguire), der nach dem Biss einer genetisch veränderten Spinne übermenschliche Kräfte und die spinnenartige Fähigkeit erlangt, sich an jeder Oberfläche festzuhalten. Er schwört, seine Fähigkeiten zur Verbrechensbekämpfung zu nutzen, und lernt dabei die Worte seines geliebten Onkels Ben zu verstehen: "Mit großer Macht kommt große Verantwortung."