Ulysses Everett McGill (George Clooney) hat Schwierigkeiten, sich an seine Zwangsarbeitsstrafe in Mississippi zu gewöhnen. Er schafft es, sich zusammen mit dem einfältigen Delmar (Tim Blake Nelson) und dem unangepassten Pete (John Turturro) aus der Kettensträflingstruppe zu befreien, woraufhin sich das Trio auf den Weg macht, um die Freiheit und das Versprechen eines Reichtums in Form eines vergrabenen Schatzes zu suchen. Da sie nichts zu verlieren haben und noch immer in Ketten liegen, führt ihre überstürzte Flucht sie auf eine unglaubliche Reise voller atemberaubender Erlebnisse und schillernder Charaktere.